For otte år siden blev et verdensomspændende spionbureau, Citadel, tilintetgjort af et nyt syndikat, Manticore. Med slettede hukommelser slap agenterne Mason Kane (Richard Madden) og Nadia Singh (Priyanka Chopra Jonas) med nød og næppe væk i live. Otte år senere beder Masons tidligere kollega Bernard Orlick (Stanley Tucci) om hans hjælp til at forhindre Manticore i at etablere en ny verdensorden.