Le cardinal Della Rovere est empoisonné alors qu'il célèbre l'eucharistie dans une petite église. Cesare lui rend visite alors qu'il est alité et lui conseille fermement de rejoindre le camp des Borgia. Peu après, à Rome, le pape réunit ses fils pour préparer sa vengeance contre les familles qui l'ont trahi au premier rang desquelles les Sforza. En parallèle, Cesare et Juan continuent à se déchirer.