Bo e Luke si ritrovano in prigione per una rissa scatenata da Tom, straniero di passaggio. Lì, Tom, grazie a un'allergia, costringe il dottore a mettere in quarantena il municipio, con dentro Boss, Rosco, Enos, Bo, Luke e zio Jesse che non ci crede ed escogita la fuga, mentre i complici di Tom rapinano la banca e Daisy, che li segue. Fuggiti dalla prigione, Tom ruba il Generale Lee e i Duke dovranno cavarsela...