2 Stupid Dogs volgt de levens van twee honden, de al te opgewonden Little Dog (de teckel) en de makkelijke Big Dog (de schapendoes). Deze gekke honden weten zich niet aan te passen in de wereld of het alledaagse leven. Ze hebben absoluut geen knowhow. Ze bevinden zich vaak in alledaagse situaties: naar de drive-in gaan, door het winkelcentrum lopen, op de boerderij werken. Maar ook niet zo vaak voorkomende situaties komen voor: vastzitten op een spaceshuttle, een deelnemer aan een spelshow zijn of vergist worden voor de minister-president.