Príbeh sa odohráva symbolicky presne 19 rokov po Poslednej krížovej výprave, v dobe rodiacej sa Studenej vojny. Indiana Jones je v ňom profesorom archeológie na prahu dôchodku, ktorý si napriek búrlivej minulosti zo všetkého najviac užíva pokoj a nebezpečne sa začína podobať svojmu otcovi. Staré inštinkty sa v ňom prebudia vo chvíli, keď sa objavia stopy vedúce k legendárnej Krištáľovej lebke a hlavne informácie, že po tomto údajne mocnom artefakte prahnú sovietski agenti. Indy preto strasie únavu a vydá sa na ďalšiu mimoriadne dobrodružnú cestu, ktorá ho zavedie až do vnútra peruánskej džungle, v ktorej sa má táto vzácna relikvia ukrývať. Ani Indy nie je na svoju výpravu sám. Na jeho strane stojí spriaznený dobrodruh Mac, ktorý má však tendenciu každú chvíľu ho podraziť, ďalej napomádovaný frajer Mutt Williams, ktorý si neustále uťahuje z jeho veku, a jeho prvá a zrejme životná láska Marion.